肝门部胆管癌的发病原因尚未明确，可能与慢性肝炎病毒感染、胆管结石、胆管寄生虫、细菌感染等因素有关。
1、慢性肝炎病毒感染
常见于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染，病毒会损伤肝细胞，且容易向外侵犯，发生组织损害，从而引发肝门部胆管癌。
2、胆管结石
胆管结石会造成胆管壁损伤引起炎症反应，由于胆管系统长期处于慢性炎症状态，会导致“炎-癌转化”的可能性增加，引发肝门部胆管癌。
3、胆管寄生虫
研究发现，胆道的中华分支睾吸虫感染、麝猫后睾吸虫感染，会引起胆管上皮增生、不典型增生、癌变。
4、细菌感染
肠源性慢性胆道感染、原发性硬化性胆管炎等疾病会增加肝门部胆管癌的发病率。
