线粒体脑肌病因线粒体DNA或核DNA突变致线粒体结构与功能异常、能量代谢障碍，线粒体DNA突变母系遗传影响呼吸链致能量不足如MELAS与tRNA基因点突变相关，核DNA突变通过常染色体方式遗传影响线粒体生物发生等致线粒体功能异常及脑肌病表现且最终均为能量代谢障碍在脑肌组织累积损伤引发该病。
一、线粒体DNA突变
线粒体DNA为母系遗传，即突变的mtDNA通过卵细胞传递给子代。mtDNA上携带编码呼吸链复合物亚基等关键蛋白的基因，当mtDNA发生点突变（如tRNA基因点突变等）、缺失或重复等改变时，会影响呼吸链复合物的组成与功能，致使能量产生不足。例如MELAS综合征（线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作）常与mtDNA上的tRNALeu基因3243位点发生A→G点突变相关，该突变会影响线粒体蛋白合成，进而干扰能量代谢，在对能量需求高的脑、肌肉等组织累积损伤，引发相应临床症状。
二、核DNA突变
核DNA突变可通过常染色体显性、隐性等方式遗传。核DNA编码线粒体蛋白组装、维护所需的多种蛋白，当核DNA上的相关基因发生突变时，会影响线粒体的生物发生、质量控制等过程。比如某些常染色体隐性遗传的线粒体疾病，是由于核DNA编码线粒体呼吸链复合物亚基的基因发生突变，导致复合物组装缺陷，最终引起线粒体功能异常及脑肌病表现。不同核DNA突变类型会导致不同亚型的线粒体脑肌病，其遗传模式和具体发病机制因突变基因不同而各异，最终均表现为线粒体能量代谢障碍在脑、肌肉等组织的累积损伤，从而引发线粒体脑肌病。
