新生儿黄疸的发生机制包括胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍。胆红素生成过多可因红细胞增多症、血管外溶血、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加等引起；肝脏胆红素代谢障碍是由于肝细胞摄取胆红素能力低下、肝脏结合胆红素功能差、肝脏排泄结合胆红素功能缺陷所致；胆汁排泄障碍可由新生儿肝炎、先天性代谢缺陷病、胆道闭锁等造成。
血管外溶血：如头颅血肿、皮下血肿、颅内出血等，红细胞在血管外被破坏，释放出血红蛋白，进而代谢生成胆红素。
同族免疫性溶血：母亲与胎儿血型不合，比如ABO血型不合或Rh血型不合等，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致溶血发生，胆红素生成增多。
感染：细菌、病毒等病原体感染可引发新生儿溶血反应，使红细胞破坏增加，胆红素生成过多。例如新生儿败血症时，感染因素可促使胆红素生成增加。
肠肝循环增加：新生儿肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性较高，可将结合胆红素水解成未结合胆红素，加之新生儿肠道相对无菌，导致未结合胆红素的肠肝循环增加，使得血中胆红素水平升高。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下：出生时新生儿肝细胞内Y、Z蛋白含量不足，通常要在生后1-2周才达到正常水平，这就使得肝细胞摄取胆红素的能力受限，导致未结合胆红素在体内积聚。
肝脏结合胆红素功能差：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，新生儿肝脏中UGT含量低且活性不足，生后酶活性要逐渐增高，一般要到生后1周左右才接近正常，所以肝脏结合胆红素的功能较差，影响胆红素的代谢。
肝脏排泄结合胆红素功能缺陷：新生儿肝脏排泄结合胆红素的能力相对较弱，尤其是早产儿，更容易出现排泄障碍，导致结合胆红素在体内潴留。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎：多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等，可导致肝细胞受损，胆管阻塞，影响胆汁排泄，使得结合胆红素排泄受阻，进而引起黄疸。
先天性代谢缺陷病：某些先天性代谢疾病会影响胆汁的排泄，例如α1-抗胰蛋白酶缺乏症等，导致胆红素在体内积聚出现黄疸。
胆道闭锁：这是一种较为严重的情况，可分为肝内型和肝外型胆道闭锁，胆道梗阻使得结合胆红素不能正常排泄到肠道，胆红素反流入血，引起黄疸，且多在生后2周左右出现进行性加重的黄疸。
