高渗性非酮症糖尿病昏迷的病因包括血糖升高相关因素（胰岛素分泌相对不足、胰岛素作用缺陷、糖摄入过多）、失水过多相关因素（水分摄入不足、水分丢失过多）、应激状态（感染、手术、脑血管意外）。
胰岛素分泌相对不足：在老年2型糖尿病患者中较为常见，随着年龄增长，胰岛β细胞功能逐渐减退，胰岛素分泌量不能随机体需求相应增加。例如，一些老年人本身存在胰岛β细胞的生理性衰退，当遇到应激情况时，就难以分泌足够的胰岛素来调节血糖。在年轻的1型糖尿病患者中，如果胰岛素治疗不规范，如胰岛素用量不足或中断治疗等，也会导致胰岛素分泌相对不足，使得血糖不能得到有效控制而升高。
胰岛素作用缺陷：肥胖的2型糖尿病患者往往存在胰岛素抵抗，机体对胰岛素的敏感性降低，即使有一定量的胰岛素分泌，也不能正常发挥作用来降低血糖。比如，肥胖者的脂肪细胞分泌的一些细胞因子会干扰胰岛素信号传导通路，影响胰岛素对血糖的调节功能，从而使血糖升高。
糖摄入过多：大量摄入高糖食物或饮料，如长期大量饮用含糖汽水、食用高糖糕点等，对于糖尿病患者来说，会导致血糖在短时间内急剧上升。特别是本身血糖调节存在问题的人群，这种高糖摄入更容易打破血糖的平衡。
失水过多相关因素
水分摄入不足：老年人由于口渴中枢敏感性下降，即使机体处于缺水状态，也不能及时产生口渴感而主动饮水。例如，一些独居的老年人可能因为记忆力减退或行动不便等原因，不能按时补充足够的水分。在炎热的夏季或高温环境下，儿童若不能及时补充水分，也容易导致失水。
水分丢失过多：各种原因引起的大量失水，如严重的呕吐、腹泻，大面积烧伤导致的创面渗出等情况。对于糖尿病患者来说，高血糖会导致渗透性利尿，使得尿量增多，进而丢失大量水分。如果同时伴有呕吐或腹泻等情况，水分丢失会进一步加剧，从而导致机体严重失水，血液浓缩，血糖进一步升高，诱发高渗性非酮症糖尿病昏迷。例如，患有胃肠道感染的糖尿病患者，既存在呕吐、腹泻导致的水分丢失，又有高血糖引起的渗透性利尿，很容易出现失水过多的情况。
应激状态
感染：各种感染性疾病是常见的应激因素，如肺炎、尿路感染、败血症等。感染会引起机体的应激反应，导致体内升糖激素如肾上腺素、糖皮质激素等分泌增加，从而使血糖升高。例如，糖尿病患者发生肺部感染时，炎症刺激会促使身体释放更多的升糖激素，若患者本身血糖调节能力差，就容易引发高渗性非酮症糖尿病昏迷。
手术：大手术前后患者处于应激状态，手术创伤会引起机体的应激反应，导致血糖升高。对于糖尿病患者来说，手术前血糖控制不佳或手术后恢复过程中血糖调节失衡，都可能诱发高渗性非酮症糖尿病昏迷。比如，糖尿病患者进行腹部大手术时，手术创伤刺激会使体内的应激激素水平升高，影响血糖代谢。
脑血管意外：如脑出血、脑梗死等脑血管意外事件，会导致患者出现应激性高血糖。脑部病变影响了神经内分泌调节，使得升糖激素分泌增多，而胰岛素分泌相对不足，从而使血糖急剧升高。老年糖尿病患者本身脑血管功能相对较弱，发生脑血管意外后更易出现高渗性非酮症糖尿病昏迷的情况。
