肝癌的发生是多因素长期作用的结果，主要与慢性病毒性肝炎、酒精性肝损伤、代谢相关脂肪肝、黄曲霉毒素暴露及遗传易感性相关。
一、慢性病毒性肝炎感染：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是主要致病因素。HBV持续感染可通过整合到肝细胞基因组引发基因突变，《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出，慢性HBV感染者发生肝癌的风险是普通人群的10-50倍；HCV感染后约50%-80%发展为慢性肝炎，20%-30%进展为肝硬化，进而增加肝癌风险，《新英格兰医学杂志》研究显示HCV相关肝癌占比约15%-20%。
二、酒精性肝损伤：长期大量饮酒是明确的肝癌危险因素。酒精在肝脏代谢产生乙醛，可造成肝细胞DNA损伤和氧化应激。《柳叶刀·胃肠病学与肝病学》研究表明，每日摄入酒精＞40g纯酒精（约400ml啤酒或100ml白酒）的人群，肝癌风险是非饮酒者的5-10倍；饮酒时长＞10年者风险进一步升高。
三、代谢相关脂肪肝：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢综合征的肝脏表现，与2型糖尿病（T2DM）、中心性肥胖密切相关。《自然·代谢》研究指出，T2DM患者发生NASH的概率是非糖尿病人群的2-3倍，NASH患者中约20%-25%会进展为肝硬化，进而增加肝癌风险。此外，肥胖人群（BMI≥30kg/m2）的肝癌风险较正常人群升高2-4倍。
四、黄曲霉毒素暴露：长期食用被黄曲霉毒素B1（AFB1）污染的食物（如霉变谷物、坚果）是肝癌的重要诱因。AFB1在体内代谢为活性产物，可与DNA结合形成加合物，导致抑癌基因（如p53）突变。国际癌症研究机构（IARC）将AFB1列为Ⅰ类致癌物，我国东南地区因饮食中AFB1暴露率较高，肝癌发病率显著高于其他地区。
五、遗传易感性与家族聚集性：部分人群存在特定基因变异，如HBV整合到肝细胞基因组、抑癌基因（如p53、PTEN）突变，可增加肝癌发生风险。流行病学调查显示，肝癌患者一级亲属的发病风险是普通人群的3-5倍，若同时合并HBV感染，风险可达10倍以上。
特殊人群提示：乙肝/丙肝携带者（尤其是未规范抗病毒治疗者）需每3-6个月监测肝功能、甲胎蛋白（AFP）及腹部超声；男性因职业压力大、饮酒率高，肝癌风险较女性高2-3倍，建议男性控制每日酒精摄入＜25g；肥胖人群（尤其是合并T2DM者）应通过饮食控制和规律运动（每周≥150分钟中等强度有氧运动）降低NASH风险；40岁以上有肝癌家族史者建议每年进行肝癌筛查。
