疫苗第二针更痛是因免疫记忆让二次免疫应答快速强烈致炎性介质释放多炎症反应显著，且二次接种局部炎症反应进程快程度重致组织肿胀压迫刺激神经加剧疼痛，同时不同个体因神经敏感度、自身皮肤敏感度及既往反应等存在疼痛感知差异。
一、免疫记忆引发的更强烈反应
疫苗接种第二针时，人体已存在针对疫苗抗原的记忆免疫细胞。首次接种后，免疫系统识别抗原并启动初次免疫应答，产生特异性抗体和记忆细胞。当再次接种时，记忆细胞迅速活化增殖，引发更快速、强烈的二次免疫应答。此过程中，免疫细胞活化会释放更多细胞因子等炎性介质，局部炎症反应相较初次接种更为显著，而炎症刺激神经末梢会增强疼痛感知。例如，相关研究表明，二次免疫时局部组织中炎性因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等水平升高更为明显，这些炎性因子会持续刺激神经纤维，使人感觉第二针更痛。
二、局部组织病理变化差异
首次接种时，局部组织主要是初始的免疫应答启动，病理改变相对较轻。而第二次接种时，由于记忆细胞的快速反应，局部组织的炎症反应进程更快且程度更重。会出现更明显的血管扩张、白细胞浸润等情况，局部组织肿胀程度可能相对初次接种更甚，对周围神经的压迫和刺激加剧，从而导致疼痛加剧。比如在一些疫苗接种后的局部组织切片观察中，二次接种后可见更密集的炎性细胞聚集，组织水肿情况更突出，直接导致痛觉传导增强。
三、个体差异的影响
不同个体对疼痛的感知存在差异，这也会影响对第二针疼痛程度的感受。例如，儿童的神经末梢相对更敏感，且免疫系统再次应答时的反应特点可能使其对第二针疼痛的感受更为明显；而成年人中，若本身存在局部皮肤敏感度高、既往接种后局部反应较重等情况，第二次接种时也更易感觉疼痛更剧烈。此外，既往接种第一针后局部出现较严重不良反应的人群，第二次接种时由于心理预期等因素，也可能放大对疼痛的感知，但从生理机制本质来说，仍是基于免疫再次应答引发的炎症等病理变化导致疼痛更显著。
