横纹肌肉瘤起源于横纹肌母细胞，是发育异常的早期肌肉细胞进展而来，病因尚未完全明确，考虑与基因变异有关。
当横纹母细胞的分裂增殖异常时，比如PAX3-FKHR融合基因、PAX7-FKHR融合基因、11号染色体杂合缺失等，可发展为横纹肌肉瘤。
另外，研究表明，贝-维综合征、Costello综合征、DICER1综合征、1型神经纤维瘤、努南综合征等疾病，可诱发横纹肌肉瘤。新生儿出生时体重超重，可增加患胚胎型横纹肌肉瘤的风险。
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