胸膜间皮瘤可由多种病因引起，如环境、病毒、遗传等。
1、环境
长期暴露在不同类型的石棉矿物纤维情况下，可能导致正常间皮细胞的染色体和DNA损伤，从而引起胸膜间皮瘤，而长期的炎症刺激，其致癌风险会增加。
2、病毒
猿猴空泡病毒(SV40)属于乳多空病毒科多瘤病毒属的环状DNA病毒，研究发现其会产生两种致癌的蛋白：大T和小T抗原，大T抗原会抑制抑癌基因p53和pRB蛋白家族的功能，还会过诱导细胞基因组突变和染色体结构的变化，引发胸膜间皮瘤的发生。
3、遗传因素
研究发现恶性胸膜间皮瘤具有一定的家族聚集性，因此考虑其与遗传因素有关。
