胰岛细胞瘤的病因尚未明确，可能与遗传有关。
研究认为，胰岛细胞瘤可能来源于胰腺导管系统中的全能干细胞，因为胰岛β细胞不受控制过度的增殖复制造成胰岛素分泌过多。细胞增殖异常可能与调控细胞增殖分化的基因发生突变有关，部分基因突变与遗传有关，如多发性内分泌瘤病1型、VHL综合征以及神经纤维瘤病1型。
另外，吸烟、既往慢性胰腺炎病史等可能会增加胰岛细胞瘤患病的因素。
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