噬血细胞综合征（HLH）是因免疫系统过度激活引发的严重炎症性疾病，核心原因为原发性遗传缺陷和继发性感染、肿瘤、自身免疫病等多种因素诱发。
原发性遗传缺陷：约30% HLH为原发性，与细胞毒性T细胞/NK细胞相关基因（如PRF1、UNC13D、STX11等）突变有关。这些基因编码的蛋白参与细胞毒性颗粒运输与释放，功能缺陷导致细胞毒性T细胞无法有效杀伤被病毒感染或异常增殖的细胞，被感染细胞持续刺激巨噬细胞，引发噬血及炎症因子风暴。多见于儿童，呈常染色体隐性遗传，需基因检测确诊。
感染诱发：感染是继发性HLH最主要诱因（约60%病例）。EB病毒（EBV）感染（如传染性单核细胞增多症）最常见，潜伏于B细胞并抑制细胞毒性T细胞功能，导致EBV+ B细胞持续增殖，分泌IL-6、TNF-α等促炎因子激活巨噬细胞。此外，巨细胞病毒（CMV）、流感病毒、结核杆菌、曲霉菌及弓形虫等感染也可触发炎症级联反应。免疫功能低下者（如HIV感染者）风险更高。
恶性肿瘤相关：约20% HLH由恶性肿瘤诱发，以血液系统肿瘤为主（如T/NK细胞淋巴瘤、急性髓系白血病）。肿瘤细胞通过分泌IL-18、PD-L1等抑制T细胞功能，或直接刺激巨噬细胞吞噬血细胞。实体瘤（肺癌、胃癌等）晚期因免疫逃逸或化疗后骨髓抑制，也可能继发HLH。
自身免疫病：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、成人斯蒂尔病等活动期，自身抗体及免疫复合物激活巨噬细胞，B细胞分泌大量IL-6进一步促进噬血。患者常伴原发病表现（如补体降低、皮疹），需通过自身抗体检测与单纯HLH鉴别。
其他因素：骨髓移植后（异基因移植发生率5%-10%）因移植物抗宿主病（GVHD）或免疫重建紊乱诱发；长期使用糖皮质激素、TNF-α抑制剂的自身免疫病患者，免疫抑制不充分时感染风险增加。老年人、孕妇及免疫缺陷者免疫调节能力弱，感染或肿瘤诱发风险更高，需早期监测。
