新生儿苯丙酮尿症多在出生后3~6个月逐渐出现症状，早期表现缺乏特异性，随病情进展可出现发育迟缓、特殊气味、皮肤毛发异常等典型表现，若未及时干预，可进展为不可逆智力障碍。
神经系统症状：新生儿期可出现喂养困难、嗜睡、反应差；随月龄增长，大运动（抬头、翻身、坐立）及精细运动（抓握、对指）发育迟缓，语言表达能力落后于同龄儿童，严重者出现频繁抽搐、肌张力异常（肢体僵硬或松软），智力水平持续下降，最终导致不可逆智力障碍。
特殊气味与皮肤毛发异常：患儿汗液、尿液中因苯丙氨酸及其酮酸代谢产物蓄积，可散发“鼠尿味”或“霉味”，进食或出汗后气味更明显。因酪氨酸合成黑色素受抑制，皮肤苍白（色素沉着减少）、头发枯黄（色素减少），部分患儿皮肤干燥、敏感，易出现湿疹或皮肤炎症。
其他系统表现：新生儿期可出现喂养不耐受（频繁呕吐、腹泻），部分伴轻度黄疸；长期代谢异常可致转氨酶升高、肝功能轻度异常，免疫系统受累，易发生呼吸道、皮肤等部位感染。
未及时干预的远期并发症：若未在新生儿期发现并干预，随年龄增长神经系统损伤不可逆，表现为永久性智力障碍（IQ显著低于正常水平）、难治性癫痫、脑电图异常（尖波、棘波）、行为异常（多动、注意力缺陷）及骨骼发育异常（骨质疏松、关节活动受限）。
