线粒体脑肌病成因主要与线粒体DNA（mtDNA）突变或核DNA（nDNA）缺陷有关，mtDNA突变有点突变（如3243位点A→G突变与MELAS综合征相关）、缺失或重复（如KSS中常见mtDNA缺失致多系统症状），nDNA缺陷包括编码线粒体蛋白相关基因缺陷（核基因缺陷影响线粒体蛋白合成转运等，不同性别受激素等生理差异影响疾病表现进展，长期暴露有害物质、有家族遗传病史者发病风险高），这些异常致线粒体功能障碍、能量产生不足，引发多器官系统病变。
线粒体DNA突变
点突变：mtDNA上的碱基发生改变，例如mtDNA编码呼吸链复合体亚基的基因发生点突变，会影响呼吸链复合体的功能，导致能量产生障碍。研究表明，某些特定的mtDNA点突变与特定类型的线粒体脑肌病相关，如mtDNA3243位点的A→G突变常与线粒体肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征密切相关，该突变会影响线粒体tRNA的功能，干扰蛋白质合成，进而影响线粒体的正常结构和功能，使得能量生成不足，累及肌肉和脑部等组织。
缺失或重复：mtDNA发生大片段的缺失或重复，会导致多个基因的丢失或结构异常，影响呼吸链复合体的组装和功能。例如，在Kearns-Sayre综合征（KSS）中，常见mtDNA的缺失，缺失片段涉及多个与呼吸链相关的基因，导致呼吸链功能严重受损，从而出现眼部肌肉麻痹、心脏传导阻滞、智力减退等多系统症状。这种mtDNA的缺失或重复可能在个体发育过程中由于各种因素（如氧化应激、复制错误等）逐渐积累而发生，且随着年龄增长，发生的概率可能会有所变化，不同年龄段人群因身体代谢等因素差异，发生突变的风险也不同。
核DNA缺陷
编码线粒体蛋白相关基因缺陷：核DNA中存在大量编码线粒体蛋白的基因，这些基因的缺陷会影响线粒体蛋白的合成、转运等过程。例如，某些编码线粒体呼吸链复合体组装因子的核基因发生突变，会导致呼吸链复合体无法正常组装，进而影响线粒体的能量产生功能。不同性别在核DNA相关基因突变的易感性上可能没有明显的性别差异，但由于不同性别的激素水平等生理差异，可能会对疾病的表现和进展产生一定影响。生活方式方面，长期暴露于有害物质（如重金属、某些化学物质等）可能会增加核DNA受损的风险，从而诱发线粒体脑肌病。有家族遗传病史的人群，其核DNA缺陷相关的线粒体脑肌病发病风险相对较高，因为遗传因素使得个体携带相关致病基因的概率增加。
线粒体脑肌病的成因是复杂的，涉及mtDNA和nDNA的多种异常情况，这些异常最终导致线粒体功能障碍，能量产生不足，进而引起肌肉和脑部等多器官系统的病变。
