掌跖脓疱病不断扩大与自身免疫因素（免疫系统异常致角质形成细胞增殖、炎症介质释放及异常活化T淋巴细胞参与）、感染因素（链球菌感染引发交叉免疫反应致炎症持续加重）、外界刺激因素（长期摩擦、接触刺激性化学物质、外伤致皮肤屏障损伤或刺激炎症加重）、遗传因素（家族史使携带易感基因概率增加，影响免疫调节等致病情进展）、精神因素（长期精神紧张焦虑通过神经内分泌系统致免疫失调加重炎症）相关。
掌跖脓疱病是一种自身免疫性疾病，机体免疫系统异常激活，免疫系统错误地攻击自身皮肤组织。具体而言，免疫系统中的淋巴细胞等免疫细胞功能紊乱，导致角质形成细胞异常增殖，炎症介质如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等大量释放，持续的炎症反应会使掌跖部位的脓疱不断扩大蔓延。例如，相关研究表明，在掌跖脓疱病患者病变皮肤中，可检测到异常活化的T淋巴细胞，它们参与了皮肤炎症的持续发展过程，进而促使脓疱范围扩大。
感染因素
某些感染可能诱发或加重掌跖脓疱病。比如链球菌感染，当人体感染链球菌后，机体的免疫反应被激活，引发交叉免疫反应，影响掌跖部位皮肤的正常代谢和免疫平衡，导致炎症持续存在并加重，使得脓疱不断扩大。有研究发现，部分掌跖脓疱病患者在发病前有链球菌感染史，且清除感染源后病情仍可能因免疫记忆等因素继续发展，促使脓疱范围扩展。
外界刺激因素
长期的外界刺激会导致掌跖脓疱病不断扩大。如长期摩擦，从事重体力劳动或经常穿不合适鞋子的人群，掌跖部位皮肤长期受到摩擦，会损伤皮肤屏障，引起炎症加重，刺激脓疱周围皮肤细胞异常增生，从而使脓疱范围扩大；接触刺激性化学物质，像经常接触洗涤剂、消毒剂等化学物质，这些物质会直接刺激掌跖皮肤，破坏皮肤的正常生理功能，诱发或加重炎症反应，导致脓疱扩散；外伤也是一个因素，掌跖部位皮肤受到外伤后，局部微环境改变，容易引发炎症cascades（级联反应），促使脓疱扩大蔓延。
遗传因素
遗传易感性在掌跖脓疱病不断扩大中也起到一定作用。如果家族中有掌跖脓疱病患者，个体携带相关易感基因的概率增加。这些遗传因素会影响机体的免疫调节、皮肤屏障功能等，使得个体在相同环境刺激下更易出现掌跖脓疱病病情进展，脓疱不断扩大。例如，研究发现某些基因位点的多态性与掌跖脓疱病的易感性及病情严重程度相关，携带特定基因变异的个体患病后更易出现脓疱范围扩大的情况。
精神因素
长期精神紧张、焦虑等精神因素也可能导致掌跖脓疱病不断扩大。精神压力可通过神经内分泌系统影响机体的免疫系统，使免疫功能失调，进一步加重皮肤的炎症反应。比如，当患者长期处于精神压力状态时，体内的皮质醇等激素水平变化，影响免疫系统对皮肤炎症的调控，导致掌跖部位的脓疱难以控制，持续扩大。
