混合性结缔组织病的病因并不明确，可能与免疫因素有关。
混合性结缔组织病属于自身免疫疾病，当患者体内B细胞高反应、自身抗原异常时，可能会造成免疫系统功能紊乱，攻击正常结缔组织，从而造成混合性结缔组织病。研究表明，部分混合性结缔组织病患者有家族史，若家族中存在混合性结缔组织病患者，则直系亲属发生该病的几率可能会增加。
此外，受到病毒感染、接触化学物质、长期吸烟、长时间受到紫外线照射等环境因素，可能会增加混合性结缔组织病的发生几率。
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