化脓性脑膜炎的主要病因是感染，常见的致病菌有肺炎球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌B型等，其他的致病菌还有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧杆菌等。
致病菌可能来自于心、肺等其他器官，经过血液循环侵犯脑组织蛛网膜下腔，细菌大量繁殖会引发化脓性脑膜炎。如果患者存在椎骨、颅骨、脑组织感染，致病菌会直接蔓延至蛛网膜下腔。人体的蛛网膜下腔是相对密闭的环境，若是患者颅骨、鼻窦等部位发生骨折，会导致致病菌感染此处，引发化脓性脑膜炎。
另外，部分手术也有可能会引发化脓性脑膜炎，如开颅手术、脑室外引流术、腰椎穿刺术等。
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