小儿甲基丙二酸血症可能是遗传因素、酶活性缺陷、代谢底物异常、继发性因素等原因引起的。
1.遗传因素
这是该病最主要的原因，属于常染色体隐性遗传。患儿父母多为携带者，无明显症状，但会将异常基因传递给子女。当子女继承了父母双方的异常基因后，会导致体内甲基丙二酸代谢相关基因缺陷，引发疾病，多见于有家族遗传史的婴幼儿。
2.酶活性缺陷
体内甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶维生素B12代谢相关酶活性缺陷，会导致甲基丙二酸无法正常代谢，在体内蓄积，损伤神经系统、肝脏、肾脏等多个器官。酶活性缺陷可能是基因变异直接导致，也可能与维生素B12吸收利用障碍有关，表现为生长发育迟缓、智力低下等。
3.代谢底物异常
如果患儿体内蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸代谢异常，会导致甲基丙二酸的前体物质增多，超出机体代谢能力，引发甲基丙二酸蓄积。这类情况多与饮食中相关氨基酸摄入过多，或体内代谢通路受阻有关，常伴随酸中毒、高氨血症等代谢紊乱表现。
4.继发性因素
少数情况下，该病可由继发性因素引起，如严重的维生素B12缺乏、肝脏疾病、肾脏功能不全等。维生素B12是甲基丙二酸代谢的重要辅酶，缺乏会导致酶活性下降；肝脏和肾脏是甲基丙二酸代谢和排泄的主要器官，功能异常会影响代谢产物排出，间接引发甲基丙二酸血症。
