硬皮病的发病机制并不明确，一般认为可能与遗传、免疫、感染或化学物质等因素有关。
1、遗传因素
研究表明，硬皮病有一定的遗传倾向，和HLA-Ⅱ基因有关。
2、免疫因素
体内的B细胞、Th2、 Th17等多种免疫细胞和炎性因子可能参与了硬皮病的发病过程，导致胶原纤维的沉积，从而引起局限性或弥漫性的皮肤增厚和纤维化。
3、感染因素
人巨细胞病毒、EB病毒等感染可能会促进硬皮病的发生。
4、化学物质
长期接触聚氯乙烯、环氧树脂、二氧化硅等化学物质可能会诱发硬皮病的发生;紫杉醇、秋水仙碱等药物有可能增加硬皮病的风险。
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