苯丙酮尿症是常见氨基酸代谢病，由PAH基因缺陷致PAH缺乏或活性减低，苯丙氨酸不能正常代谢蓄积并排出。其发病机制与基因缺陷、代谢紊乱相关，临床表现有神经系统、外观及其他症状，诊断靠新生儿筛查、血苯丙氨酸测定、基因诊断。治疗管理包括饮食、药物及定期监测，特殊人群有不同考虑，早期诊断并规范饮食控制预后较好，否则预后差，早期诊断和规范饮食治疗是改善预后关键。
一、疾病定义
苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏或其活性减低，致使苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。
二、发病机制
1.基因缺陷：本病是一种常染色体隐性遗传病，由PAH基因缺陷引起，该基因定位于12号染色体长臂，其突变类型众多，包括错义突变、无义突变、剪接突变等多种形式，不同的基因突变会导致PAH的结构和功能异常，进而影响对苯丙氨酸的代谢。
2.代谢紊乱：正常情况下，苯丙氨酸在PAH的作用下转化为酪氨酸，而苯丙酮尿症患者由于PAH缺乏或功能异常，苯丙氨酸不能正常代谢，使得血液和组织中苯丙氨酸浓度显著升高，同时旁路代谢增强，产生大量苯丙酮酸、苯乙酸等异常代谢产物，这些产物在体内蓄积会对神经系统等多种组织器官造成损害。
三、临床表现
1.神经系统：新生儿期一般无明显症状，随着年龄增长，若不及时治疗，会逐渐出现智力发育落后，患儿的智商通常低于正常儿童，还可能出现行为异常，如多动、焦虑、抑郁等，部分患儿会有癫痫发作，婴儿期多表现为痉挛发作，形式多样。
2.外观：患儿皮肤白皙，头发由黑变黄，这是因为黑色素合成减少，与苯丙氨酸及其代谢产物对黑色素合成途径的影响有关。
3.其他：患儿尿液和汗液常有特殊鼠尿臭味，这是由于苯乙酸从尿中排出所致。
四、诊断方法
1.新生儿筛查：多数国家和地区将苯丙酮尿症纳入新生儿常规筛查项目，通常采用干血斑滤纸血片苯丙氨酸浓度测定的方法。我国多采用Guthrie细菌生长抑制试验，该试验可以半定量测定苯丙氨酸浓度，若苯丙氨酸浓度大于120μmol/L（2mg/dl），需进一步检查以明确诊断。
2.血苯丙氨酸测定：对于新生儿筛查阳性的患儿，需要进行血苯丙氨酸定量测定，典型的苯丙酮尿症患儿血苯丙氨酸浓度常>1200μmol/L（20mg/dl），同时酪氨酸浓度正常或降低。
3.基因诊断：可以通过基因检测来明确PAH基因的突变类型，对于诊断不明确的患儿以及家族遗传咨询等有重要意义，能够确定患儿是否为纯合子或杂合子状态等基因携带情况。
五、治疗与管理
1.饮食治疗：饮食控制是本病的主要治疗方法，一旦确诊，应立即开始低苯丙氨酸饮食。饮食治疗的关键是保证患儿体内苯丙氨酸浓度维持在正常范围，既能够满足其生长发育的需要，又避免苯丙氨酸蓄积中毒。婴儿主要采用低苯丙氨酸奶粉喂养，较大儿童可以添加低苯丙氨酸含量的辅食，如大米、玉米淀粉等，同时要避免食用富含苯丙氨酸的食物，如母乳、牛奶、肉类、蛋类等。饮食治疗需要长期坚持，一般建议至少持续到青春期以后，部分患者可能需要终身饮食控制。
2.药物治疗：目前有四氢生物蝶呤（BH4）等药物用于辅助治疗，对于BH4缺乏型苯丙酮尿症患儿，除了饮食控制外，还需要补充BH4，但药物治疗需要在医生的指导下根据患儿的具体情况使用。
3.定期监测：患儿需要定期监测血苯丙氨酸浓度，以便及时调整饮食方案，保证血苯丙氨酸浓度在合适的范围。同时，要监测患儿的生长发育情况，包括身高、体重、智力发育等指标，以及神经系统症状的变化等。
六、特殊人群考虑
1.新生儿及婴儿：新生儿期通过新生儿筛查可以早期发现苯丙酮尿症，一旦确诊应立即开始规范的饮食治疗。婴儿期由于生长发育迅速，对营养的需求较高，在饮食控制过程中要特别注意保证足够的营养摄入，避免因饮食控制不当导致营养不良等问题，要严格按照低苯丙氨酸饮食的要求进行喂养，密切监测血苯丙氨酸浓度和生长发育指标。
2.儿童及青少年：随着年龄增长，儿童和青少年的饮食选择范围逐渐扩大，在饮食管理上需要家长和患儿有较强的自律性，要教育患儿了解苯丙酮尿症的病情和饮食控制的重要性，避免摄入高苯丙氨酸的食物。同时，要关注患儿的心理状态，由于饮食限制可能会对患儿的社交活动等产生影响，容易出现心理问题，需要家长和医护人员给予心理支持和疏导。
3.女性患者：女性苯丙酮尿症患者在生育前需要将血苯丙氨酸浓度控制在正常范围至少3个月以上，因为高苯丙氨酸血症会对胎儿造成严重影响，可能导致胎儿智力发育低下、先天性心脏病等多种不良妊娠结局。在孕期也需要持续监测血苯丙氨酸浓度，调整饮食方案，确保孕期母婴健康。
七、预后
如果能够早期诊断并严格进行饮食控制，多数患儿的智力发育可以接近正常水平，生长发育也能够达到正常儿童的标准，神经系统症状如癫痫发作等也可以得到有效控制。但是，如果诊断不及时，没有进行规范的饮食治疗，患儿会出现严重的智力低下等神经系统后遗症，预后较差。所以，早期诊断和规范的饮食治疗是改善苯丙酮尿症患儿预后的关键。
