原发性胆汁性肝硬化的病因并不明确，可能与遗传因素、环境因素、免疫功能障碍等有关。
1、遗传因素
原发性胆汁性肝硬化有家族易感性，如果家族中存在原发性胆汁性肝硬化患者，则其直系亲属发生该病的几率可高于其他人群。
2、环境因素
长期吸烟、反复泌尿感染等因素，可增加原发性胆汁性肝硬化的发生风险。
3、免疫功能障碍
原发性胆汁性肝硬化患者血清中可检测出多种抗体，比如抗核抗体、抗板层素抗体、抗着丝点抗体等，所以原发性胆汁性肝硬化的发生与免疫功能障碍也有一定的关系。
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