大骨节病的病因并不明确，可能与生物地球化学学说、粮食镰刀菌毒素中毒学说、饮水有机物中毒学说等有关。
1、生物地球化学学说
大部分大骨节病流行地区的土壤和粮食中硒含量低于非病区，而且病区人群补充硒后，可以降低大骨节病新发率，所以部分学者认为大骨节病与低硒有关。
2、粮食镰刀菌毒素中毒学说
大骨节病流行地区，储存的粮食容易被某种镰刀菌以及其产生的毒素而感染，人群长期食用被感染的粮食后，容易发生大骨节病。
3、饮水有机物中毒学说
大骨节病病区饮用水中腐殖酸含量比较高，改变饮用水后大骨节病发病几率大幅度降低，所以部分学者认为饮水有机物中毒也可引起大骨节病。
