基于生物标志物,肿瘤突变负荷高、微卫星不稳定高/错配修复缺陷或PD-L1表达阳性的肿瘤患者使用PD1抗体更易获益,非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌中符合相应情况用PD1抗体有效,儿童使用需谨慎评估受益风险比、老年要考虑肝肾功能等基础状况并监测不良反应、有自身免疫性疾病病史者需谨慎评估利弊。
一、基于生物标志物的有效情况
(一)肿瘤突变负荷(TMB)高
肿瘤突变负荷反映了肿瘤细胞中基因突变的数量,研究表明,当肿瘤突变负荷高时,肿瘤细胞会产生更多的新抗原,这些新抗原更容易被免疫系统识别,从而使得PD1抗体能够更好地发挥作用,激活机体的抗肿瘤免疫反应。例如,在一些实体瘤的研究中发现,TMB高的患者使用PD1抗体治疗的有效率相对较高。
(二)微卫星不稳定高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)
MSI-H/dMMR的肿瘤细胞由于DNA错配修复功能异常,会产生大量的新抗原,这些新抗原能够有效刺激机体免疫系统,使得PD1抗体可以针对肿瘤细胞发挥较强的抗肿瘤效应。此类肿瘤患者使用PD1抗体治疗往往能取得较好的疗效,在结直肠癌等癌种中已得到临床验证。
(三)PD-L1表达阳性
PD-L1是一种程序性死亡受体1的配体,当肿瘤细胞表面PD-L1表达阳性时,PD-L1会与T细胞表面的PD1结合,抑制T细胞的活性,从而逃避免疫系统的攻击。而PD1抗体能够阻断PD-L1与PD1的结合,激活T细胞的杀伤功能,所以PD-L1表达阳性的肿瘤患者使用PD1抗体更有可能获益,例如在非小细胞肺癌等癌种中,PD-L1表达阳性是评估PD1抗体疗效的重要指标之一。二、不同癌种中的有效情况
(一)非小细胞肺癌
对于非小细胞肺癌患者,若存在TMB高、MSI-H/dMMR或PD-L1表达阳性等情况,使用PD1抗体可能有效。比如在一些临床试验中,TMB高的非小细胞肺癌患者接受PD1抗体治疗时,客观缓解率等指标表现较好;PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者使用PD1抗体联合化疗等方案也显示出一定的疗效优势。
(二)黑色素瘤
在黑色素瘤患者中,MSI-H/dMMR或PD-L1表达阳性的患者使用PD1抗体有效率较高。研究发现,MSI-H/dMMR的黑色素瘤患者接受PD1抗体治疗时,能够诱导持久的抗肿瘤免疫反应,部分患者可实现长期生存;PD-L1表达阳性的黑色素瘤患者使用PD1抗体治疗也能取得相对较好的临床效果。
(三)结直肠癌
结直肠癌中,MSI-H/dMMR的患者应用PD1抗体效果较好。这类患者由于存在DNA错配修复缺陷,产生大量新抗原,使得PD1抗体能够针对性地发挥作用,对肿瘤细胞进行有效杀伤,临床中已观察到部分MSI-H/dMMR的结直肠癌患者经PD1抗体治疗后肿瘤明显退缩。三、特殊人群的相关情况
(一)儿童患者
儿童患者使用PD1抗体需格外谨慎,因为儿童免疫系统发育尚未完全成熟,目前关于儿童使用PD1抗体的长期安全性和有效性证据相对较少。应严格评估受益风险比,只有在经过充分评估,且预期受益大于潜在风险时,才考虑使用PD1抗体,同时要密切监测儿童用药后的免疫相关不良反应等情况。
(二)老年患者
老年人使用PD1抗体时要考虑其肝肾功能可能减退,药物代谢排泄可能受影响,需密切监测不良反应。由于老年人机体功能衰退,对药物的耐受性和反应可能与年轻患者不同,所以在使用PD1抗体前需评估肝肾功能等基础状况,用药过程中加强不良反应的监测,如出现免疫相关的肺炎、肝炎等不良反应时要及时处理。
(三)有自身免疫性疾病病史的患者
有自身免疫性疾病病史的患者使用PD1抗体需谨慎,因为PD1抗体可能诱发自身免疫性疾病加重等情况。例如有系统性红斑狼疮病史的患者使用PD1抗体后,可能导致自身免疫性疾病复发或病情恶化,所以在使用前要详细评估患者的自身免疫性疾病控制情况,权衡使用PD1抗体的利弊。



