遗传代谢病根本原因是遗传物质异常，包括单基因遗传缺陷（有常染色体隐性如苯丙酮尿症、常染色体显性如家族性高胆固醇血症、X连锁隐性如Hunter综合征等不同遗传方式及对应代谢障碍）、线粒体DNA突变致氧化磷酸化受扰引发相关疾病，部分受环境因素协同作用但核心是遗传物质突变致代谢途径障碍。
遗传代谢病的根本原因是遗传物质的异常，主要包括以下方面：一、单基因遗传缺陷，由单个基因的突变引起，遵循特定遗传方式。常染色体隐性遗传如苯丙酮尿症，因编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变，致使该酶缺乏，进而造成苯丙氨酸代谢障碍；常染色体显性遗传疾病如家族性高胆固醇血症，相关基因变异使低密度脂蛋白受体功能异常，导致胆固醇代谢紊乱；X连锁隐性遗传如Hunter综合征，与黏多糖代谢相关基因缺陷有关，影响黏多糖的分解代谢。二、线粒体DNA突变，线粒体是细胞内进行氧化磷酸化产生能量的重要细胞器，线粒体DNA上的基因发生突变会干扰氧化磷酸化过程，影响能量产生，从而引发线粒体相关的遗传代谢病，例如Leigh综合征与线粒体呼吸链相关基因的突变有关，导致神经细胞能量供应不足，出现神经系统功能障碍等表现。三、环境因素的协同作用，部分遗传代谢病患者在特定环境因素影响下可能诱发或加重病情，比如某些遗传代谢病患儿在感染、饥饿、应激等状态时，机体代谢负荷改变，原本因基因缺陷存在的代谢通路异常会更显著地表现出来，但环境因素并非遗传代谢病的根本原因，仅起辅助诱发作用，核心仍是遗传物质的突变导致代谢途径出现障碍。
