不通过促进胰岛素分泌发挥作用的降糖药物主要包括双胍类（如二甲双胍）、α-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）、噻唑烷二酮类（如吡格列酮）、DPP-4抑制剂（如西格列汀）、SGLT-2抑制剂（如达格列净）、GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）及胰岛素等，其作用机制各有不同，适用于不同类型糖尿病患者，可作为临床用药选择的重要参考。
双胍类药物（二甲双胍）通过减少肝脏葡萄糖生成、改善胰岛素敏感性发挥作用，不直接刺激胰岛素分泌，是2型糖尿病患者的一线基础用药，尤其适合超重或肥胖者。老年患者及肾功能不全者需谨慎使用，监测肾功能及乳酸水平，避免与严重感染、缺氧等情况叠加使用。
α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）通过抑制肠道α-糖苷酶活性，延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖峰值，不影响胰岛素分泌。适用于以碳水化合物为主食的2型糖尿病患者，常见胃肠道胀气、腹泻等不良反应，18岁以下儿童因缺乏安全性数据不建议常规使用，严重肾功能不全者禁用。
噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，不依赖胰岛素分泌。适用于2型糖尿病合并胰岛素抵抗者，长期使用需监测肝功能及骨折风险，心衰、严重骨质疏松患者慎用，老年患者需关注水钠潴留可能。
SGLT-2抑制剂（达格列净）通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄；GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽）通过激动GLP-1受体促进胰岛素分泌并抑制食欲；DPP-4抑制剂（西格列汀）通过抑制DPP-4酶延长GLP-1作用时间。三者均不依赖胰岛素分泌，SGLT-2抑制剂需注意泌尿生殖感染风险，GLP-1受体激动剂可能引发恶心呕吐，DPP-4抑制剂低血糖风险较低，肾功能不全者需调整剂量。
